乔治·克鲁尼出身在演员世家，父亲尼克·克鲁尼也是一名职业演员，因此乔治·克鲁尼在五岁时，就曾经在父亲的节目演出。但是他直到21岁时才打定主意进入演艺界，搬到洛杉矶居住。他连续演了将近几部电视影集，都没有引起注意。他自己曾经说过：“在电视界最好的演员不见得有最好的际遇，因为他们需要的人不见得是演技最好的，而是最有自信的。”在了解这个道理后，加上自信的乔治·克鲁尼果然展现了无与伦比的性感魅力，《急诊室的故事》让他开始首度尝到走红的滋味，这时他的年纪已经超过三十了。让他跃登银幕偶像的是电影《一日钟情》，乔治·克鲁尼在片中展现了他不太循规蹈矩的潇洒魅力，他和米歇尔·菲佛也荣登当年最登对性感偶像。随后他一路走红，出演了相当众多的卖座影片，诸如《红色警戒》、《蝙蝠侠》、《完美风暴》、《十一罗汉》等一系列出色的作品，令他一直跻身于好莱坞一线演员的阵容。在演艺事业上获得成功的同时，他又开始尝试执导影片，初试牛刀的《危险思想的告白》一举获得银狮奖，在2005年又推出第二部导演作品《晚安，好运》又一次成为奥斯卡的热门影片。
作为华纳兄弟影业公司的签约演员，乔治-克鲁尼在经过了近十年的奋力拼搏之后，终于于1994年因在电视连续剧《ER》中扮演“儿科大夫”而一举成名。之后，乔治-克鲁尼片约不断，大红大紫，他受到了好莱坞大牌电影制作商的格外关注。
五岁上镜，大气晚成
早在5岁时，克鲁尼就已经表现出了良好的演艺天赋，他曾经在他父亲主持的一档访谈节目中成功亮相，但这以后机会倒并未垂青克鲁尼，一直到21岁，克鲁尼才在电影《Cincinnati Reds》中获得了一个正式角色，从这里他才算开始了真正的演艺生涯。也许是因为出生于演艺家庭的缘故，在克鲁尼身上时刻透露出一种超然的自信。他曾说“作为一名演员，不仅仅是向观众演绎我们的表演才能，更重要的是，我们得向他们展示我们的自信。”但遗憾的是，克鲁尼的“自信”在很长一段时间内并没有给他带来事业上的成功。在拍《ER》之前，他曾经在15个电视节目中担任过主持人，并在多部水准不高的系列剧中扮演各种角色，但终因表现平平没有赢得观众及评论界的认可。
一炮打响，加盟华纳
可以这么说，《ER》是乔治-克鲁尼演艺生涯的转折点，也就是自《ER》播出之后，克鲁尼才引起了好莱坞的制片巨头的关注，一时间，报酬丰厚的片约纷沓而来。自1996年以来，克鲁尼一举成为好莱坞的影视双栖明星，他激情饱满，冲劲十足，先后在多部影片中成功亮相。1996年，克鲁尼在昆丁-塔伦蒂诺执导的《肆虐暴行》(Orgy of Violence)中出演，他成功塑造了一个精神亢奋的劫匪及吸血杀手的形象，其精湛演艺赢得了好莱坞的一片喝彩。1996年年末，克鲁尼又在一部以单亲家庭为题材的浪漫喜剧《爱情吉日》(One Fine Day)中出演主角，因表现出色而深得米切尔-法伊弗的赏识。之后，克鲁尼又与著名导演史蒂文-斯皮尔伯格合作，在电影《战略杀手》(The Peace Maker)一片中扮演了一位追击核弹头劫犯的上校团长。后来，克鲁尼还取代瓦尔-基尔默，出演电影《永远的蝙蝠侠》(Batman Forever)，并取得巨大成功。1998年，他与著名导演史蒂文-索达伯格和特兰斯-马利克合作，在多部影片中出任角色，成绩斐然。由于克鲁尼风头正劲，华纳兄弟影片公司与他一下子签了三年的合同。
克鲁尼对新闻界的不健康炒作极为反感，他曾拒绝与“今晚娱乐”(Entertainment Tonight)节目合作，不愿接受该节目授予他的“最性感男人”头衔。1999年，克鲁尼与马克-瓦尔伯格，爱丝-丘伯，及斯皮克-乔泽合作，联袂主演了影片《夺金三雄》(Three Kings)，该片讲述了在海湾战争行将结束时，驻扎在伊拉克沙漠里的一伙美国士兵听说他们的基地附近藏着黄金，前去偷宝的故事。
改换门庭，片约不断
尽管克鲁尼在《ER》系列剧中演了五个季度之后退出了该剧组，但他并没有在荧屏消失，他和CBS签约，拍摄了一系列电影佳作，其中著名的影片包括《Metal God》(该片讲述了一个推销员为了挖掘自己的创造力而在一个乐队当歌手的故事)，《Zig Zag》(喜剧)，《How To Start Your Own Country》(分离论喜剧)，《A Thousand Kisses》(浪漫喜剧)，《Heat Score》(政治惊险片)，《Move!》(根据真实故事改编的监狱题材片)，和《His Promised Land》(该片根据约翰-皮-帕克的自传小说改编，以冷战为背景，讲述了一个个释放的奴隶在地下铁路工作的故事)。在新千年来临之际，克鲁尼又重返荧屏，制作并主演了电影《Fail Safe》，该片是一部经典冷战惊险片的全新重拍。